Še pred nekaj leti je veljalo, da je zvišana raven holesterola v krvi le eden od dejavnikov tveganja za aterosklerotično žilno bolezen (ATŽB). V zadnjih nekaj letih pa je bilo objavljenih več spoznanj, ki so dokazale neposredno vzročno povezavo med ATŽB in holesterolom, zlasti holesterolom v lipoproteinih nizke gostote (LDL angl: Low Dansity Lipoprotein). Od tod tudi izhaja danes splošno sprejeto stališče o ravni LDL v krvi - »čim nižje tem bolje«.
Dejstvo pa je, da samo raven LDL o ogroženosti ne pove dovolj, saj ima kar 40 % oseb s koronarno boleznijo raven skupnega holesterola nižjo od 5,2 mmol/L. Po drugi strani pa bolniki z ATŽB, kljub zdravljenju skladnemu s smernicami in prejemanju visokih odmerkov zelo učinkovitih statinov, že v prvem letu po infarktu doživijo ponoven srčno-žilni dogodek kar v 20 %, kar kaže na veliko preostalo srčno-žilno ogroženost.
To velja še zlasti za bolnike s sladkorno boleznijo tipa 2 (sladkorno boleznijo tip 2), pri katerih pogosto prihaja tako do makro, kot tudi mikrovaskularnih zapletov in med katerimi povzročijo srčno-žilne bolezni (SŽB) kar 49 % vseh smrti v desetih letih po diagnozi. Sladkorni bolniki imajo 2-4-krat večjo ogroženost za pojav srčno žilne bolezni ali možganske kapi kot osebe brez te bolezni.
Izkazalo se je, da tako visoke ogroženosti ne povzroča hiperglikemija, saj kljub agresivnemu uravnavanju krvnega sladkorja ni prišlo do pomembnega znižanja srčno-žilne umrljivosti ali pojavnosti večjih srčno-žilnih dogodkov. Med sladkornimi bolniki pogosto najdemo motnje v presnovi maščob, ki so lahko tako količinske (npr. hipertrigliceridemija, znižana raven lipoproteinov visoke gostote [angl: High Density Lipoprotein- HDL]), kot tudi kakovostne (npr. majhni, bolj gosti in aterogeni LDL).
Prevalenca dislipidemije med bolniki s sladkorno boleznijo tip 2
Prevalenca zvišane ravni LDL med bolniki s sladkorno boleznijo tip 2 in tistimi brez nje je enaka. V raziskavi United States National Health and Nutritional Examination Survey (NHANES) I999-2000 se je izkazalo, da je imelo med diabetiki raven LDL <2,6 mmol/L 25,3 % preiskovancev in 24.3 % populacije brez sladkorne bolezni tipa 2.
Tudi v raziskavi United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) niso našli razlik v ravni skupnega holesterola med diabetiki in nediabetiki. Po drugi strani pa je pogostnost t.i. aterogene dislipidemije (AD) med bolniki s sladkorno boleznijo tip 2 zelo visoka. V raziskavi NHANES je imelo zvišano raven trigliceridov (>1,7 mmol/L) med bolniki s sladkorno boleznijo tip 2 kar 6l,6 % bolnikov (med nediabetiki 25,5 %) in znižan HDL (moški <1,0 mmol/L, ženske <1,3 mmol/L) 63,7 % (med nediabetiki 40 %). Podobni rezultati so bili tudi v raziskavi Botnija, kjer je bila prevalenca AD (trigliceridi >1,7 mmol/L, HDL za moške <0,9 mmol/L, za ženske <1,15 mmol/L) med Study (UKPDS) niso našli razlik v ravni skupnega holesterola med diabetiki in nediabetiki.
Po drugi strani pa je pogostnost t.i. aterogene dislipidemije (AD) med bolniki s sladkorno boleznijo tip 2 zelo visoka. V raziskavi NHANES je imelo zvišano raven trigliceridov (>l,7 mmol/L) med bolniki s sladkorno boleznijo tip 2 kar 61,6 % bolnikov (med nediabetiki 25,5 %) in znižan HDL (moški <1,0 mmol/L, ženske <1,3 mmol/L) 63,7 % (med nediabetiki 40 %). Podobni rezultati so bili tudi v raziskavi Botnija, kjer je bila prevalenca AD (trigliceridi >1,7 mmol/L, HDL za moške <0,9 mmol/L, za ženske <1,15 mmol/L) med moškimi 54 % in ženskami 56 %.
V raziskavi FIELD je imelo aterogeno dislipidemijo (opredeljena kot trigliceridi >1,7 mmol/L, HDL pri moških <1,03 mmol/L, pri ženskah <1,29 mmol/L), okoli 38 % vključenih preiskovancev. V Švedskem registru, v katerega je bilo vključenih več kot 75000 oseb s sladkorno boleznijo tip 2, je imelo povišane trigliceride (> 1,7 mmol/L a manj kot 4,0 mmol/L) z znižano ali ustrezno ravnjo HDL kar 37-38 %.
Številne raziskave kažejo, da je tudi med s statini zdravljenimi bolniki s sladkorno boleznijo tip 2, prevalenca aterogene dislipidemije zelo visoka (35 - 50 %).
Kombinirana dislipidemija
Dokaj podobno »lipidno sliko« kot pri sladkorno boleznijo tip 2 imajo tudi bolniki z družinsko kombinirano dislipidemijo, ki je zelo pogosta prirojena motnja v presnovi maščob (1-6 % v popuaciji) in pa dislipidemija v okviru presnovnega sindroma (MetS), ki je navadno posledica nezdravih življenjskih navad, zlasti neustrezne ter navadno kalorično prebogate prehrane in telesne nedejavnosti. Značilno je tudi, da se te entitete med seboj zelo prepletajo. Tako npr. kar 64,7 % bolnikov z družinsko kombinirano dislipidemijo izpolnjuje tudi kriterije za MetS. Izkazalo se je tudi, da je ta oblika dislipidemije zelo ogrožujoča, saj 76 % bolnikov z zgodnjo srčno-žilno boleznijo izpolnjuje kriterije za družinsko kombinirano dislipidemijo in MetS, 18,8 % bolnikov z zgodnjo srčno-žilno boleznijo pa izpolnjuje le kriterije za MetS in nima družinske kombinirane dislipidemije.
Pomen trigliceridov in holesterola HDL
HDL ima pomembno zaščitno funkcijo. Je ključni lipoprotein povratnega transporta, ki omogoča odstranjevanje holesterola iz periferije.
Tabela 1: Razmerje obetov za koronarno bolezen glede na raven trigliceridov in holesterola HDL.
|
Razmerje obetov za koronarno bolezen |
Triglicericeridi |
- kvintile (mmol/L) |
|
|||||
|
HDL - kvintile (mmol/L) |
|
<0,8 |
0,8 -1,2 |
1,2 -1,5 |
1,5 - 2,1 |
>2,1 |
||
|
> 1,4 |
1,0 |
0,9 |
0,8 |
0,6 |
0,6 |
|||
|
HDL - kvintile (mmol/L) |
1,1 -1,4 |
1,3 |
1,3 |
* |
1,2 |
1,2 |
||
|
HDL - kvintile (mmol/L) |
0,9 - 1,1 |
1,8 |
1,9 |
2,0 |
2,2 |
2.4 |
||
|
HDL - kvintile (mmol/L) |
0,8 - 0,9 |
2,3 |
2,8 |
3,4 |
4,1 |
5,0 |
||
|
HDL - kvintile (mmol/L) |
<0,8 |
3,1 |
4,20 |
5,6 |
7,6 |
10,30 |
||
Poleg tega pa ima HDL tudi antioksidantne lastnosti, deluje protivnetno, citoprotektivno, širi žile (vazodilatacija), zavira infekcije in deluje imunomodulatorno, pospešuje sintezo inzulina in njegovo sproščanje iz P-celic v pankreasu. Rezultati metaanaliz so pokazali, da imajo osebe z nižjo ravnjo HDL (<0,9 mmol/L), ki se zdravijo s statini, povečano ogroženost za večje srčno-žilne dogodke v primerjavi s tistimi z nekoliko višjo ravnjo (>1,1 mmol/L). To velja tako za splošno populacijo, kakor tudi za sladkorne bolnike, pri čemer pa so sladkorni bolniki še izraziteje ogroženi. Povedno je, da je tudi pri zdravljenih s statini, pri katerih dosežemo raven LDL < 1,8 mmol/L, relativna ogroženost za večje srčno-žilne dogodke večja kar za 64 %, če je raven HDL <0,96 mmol/L.
Čeprav starejše populacijske raziskave niso pokazale prepričljive povezave med zvišano ravnjo trigliceridov in ATŽB, pa novejše nedvoumno kažejo, da imajo trigliceridi vlogo pri nastanku srčno-žilnih dogodkov (SŽD). Tudi ob doseženi ciljni ravni LDL (<1,8 mmol/L), povzroči zvišan nivo trigliceridov (>2,3 mmol/L) za 27 % višjo srčno-žilno ogroženost. Trigliceridi se po telesu prenašajo v lipoproteinih, ki vsebujejo apoprotein B (lipoproteini zelo nizke gostote [VLDL; angl: Very Low Density Lipoprotein], lipoproteini vmesne gostote [IDL; angl: Intermediate Density Lipoprotein], hilomikronski ostanki). Ti delci pa imajo podoben aterogeni potencial kot LDL.
Postprandialna hipertrigliceridemija je odličen pokazatelj povišane ravni ostankov za katere so v veliki danski raziskavi dokazali, da so vzročno povezani z 2,8-krat višjo ogroženostjo za ishemično bolezen srca. V kolikor pa sta sočasno prisotni zvišana raven trigliceridov in znižana raven HDL pa je ogroženost še bistveno višja (tabela 1).
Zdravljenje
Statini
Statini so najbolj razširjeno lipolitično zdravilo in so temelj zdravljenja vseh dislipidemij. Rezultati analize velike podatkovne baze o bolnikih s sladkorno boleznijo tip 2 (UK-based General Practice Research Database), ki še niso doživeli srčno žilnega dogodka, so pokazali, da znižanje LDL za s 3,0 mmol/L, zniža ogroženost za srčno žilni dogodek za 59 % in za možganske žilne dogodke (MŽD) za 78 %. Znižanje LDL za 2,0-2,9 mmol/L pa je povzročilo zmanjšanje ogroženosti srčno žilnih dogodkov za 49 % in MŽD za 65 %. Na tak izid ni vplivala prilagoditev na spol, starost, kajenje in sočasna zdravila. Tudi druge raziskave so pokazale, da izrazito znižanje ravni LDL zelo pomembno zniža ogroženost bolnikov s sladkorno boleznijo tip 2. Tako je podanaliza raziskave TNT razkrila, da intenzivno zdravljenje s statinom (atorvastatin 80 mg vs 10 mg) pri bolnikih z MetS ali diabetesom dodatno zniža koronarno ogroženost v primerjavi z »običajnim« zdravljenjem za 29 %.
Kljub vsemu pa je bilo med bolniki z MetS več večjih srčno-žilnih dogodkov kot med tistimi, ki niso imeli sindroma (11,3 % proti 8 %, HR 1,44 % 95 % CI 1,26-1,64; p<0,000l). To kaže, da pri bolnikih z MetS ostaja povečana ogroženost kljub ustreznemu znižanju LDL holesterola.
Evropske smernice za obravnavo dislipidemij in tudi Smernice za obravnavo sladkorne bolezni in srčno-žilnih bolezni napotujejo, da je potrebno pri bolnikih s sladkorno boleznijo tip 2 in dislipidemijo znižati LDL. Če so bolniki visoko ogroženi (primarna preventiva) je cilj 50 % znižanje LDL in ciljna raven LDL < 1,8 mmol/L, če pa so zelo visoko ogroženi (npr. več sočasno prisotnih dejavnikov tveganja, velika izraženost dejavnikov tveganja in/ali s Framinghamskim točkovnikom ocenjena 10-letna ogroženostjo >40 % (oz. SCORE >10 %) ali dokazana prisotnost aterosklerotičnih sprememb (sekundarna preventiva) pa naj bi poleg 50 % znižanja LDL dosegli raven LDL < 1,4 mmol/L.2 Zato so statini zdravilo prvega izbora za zdravljenje te motnje presnove maščob.
Fibrati
Fibrati so dokaj heterogena skupina zdravil, ki zviša HDL za 10-20 %, zniža LDL za 5-2O % in trigliceride za 20-50 %.
Fenofibrat pri mešani dislipidemiji tudi zniža raven VLDL - zlasti velikih s trigliceridi bogatih VLDLi, ter upočasnijo prehajanje estrov holesterola z zaviranjem delovanja prenašalne beljakovine (CETP) za do 35 %. Sočasno s tem se spremeni tudi profil LDL, saj se zmanjša število majhnih gostih LDL-2.21 Novejše raziskave kažejo, daje postprandialna trigliceridemija pomemben dejavnik tveganja za srčno-žilne bolezni, fenofibrat pa znižuje postprandialno hipertrigliceridemijo do 43 %.
Pri AD je prisotna zvišana raven trigliceridov in znižanje HDL čemur pripisujejo pomemben delež t.i. preostale srčno-žilne ogroženosti. Zato je eden od namenov zdravljenja pri AD tudi znižanje ravni trigliceridov (zvišanje nivoja HDL po evropskih smernicah ni cilj zdravljenja). Tako je, ob obveznih nefarmakoloških ukrepih (nekadilstvo, mediteranska prehrana, znižanje telesne teže, telesna dejavnost...) in statinu, smiselen dodatek fibrata.19 Dodatek fibrata prihaja v poštev tudi, ko smo sicer s statinom že dosegli ciljno raven LDL, a je prisotna zvišana raven trigliceridov (>2,3 mmol/L) in znižan nivo HDL (<0,93 mmol/L).
V kliničnih raziskavah so ugotovili, da fenofibrat upočasni angiografsko napredovanje koronarne bolezni pri bolnikih s sladkorno boleznijo tip 2, med bolniki, ki so prejemali gemfibrozil, so ugotavljali statistično značilno 22 % znižanje incidence neusodnih srčnih infarktov ali koronarne smrti, v primerjavi z bolniki na placebu. Raziskave kažejo, da imajo bolniki z MetS in SB 2 ter posledično AD ob zdravljenju s fibrati nedvomno korist. Izrazito znižajo raven trigliceridov (40-60 %) in zvišajo raven HDL (15-25 %).
V primarni preventivni raziskavi ACCORD, v katero je bilo vključenih 5.518 sladkornih bolnikov, ki so že prejemali statin, so v zdrav-ljenju dodali fenofibrat oz. placebo23. Pri tistih, ki so imeli v izhodišču zvišano raven trigliceridov (>2,3 mmol/L) in nizek HDL hol (<0,88 mmol/L), je dodatek fenofibrata povzročil 31 % zmanjšanje relativne ogroženosti za večje SŽD.
Podobni izsledki so bili ugotovljeni tudi v raziskavi FIELD, v katero je bilo vključenih 9-795 bolnikov s sladkorno boleznijo tip 2. Tudi v tej raziskavi seje izkazalo, da dodatek fenofibrata pri bolnikih z MetS zmanjša incidenco srčno-žilnih bolezni za 11 %. Bolj ko je bila izražena dislipidemija, več koristi je imel dodatek fibrata. Tako se je pri hudi dislipidemiji znižala ogroženost moških za 24 % in žensk za 30 %, pri tistih brez SŽB (primarna preventiva) za 40 %, v sekundarni preventivi pa za l2 %.
Rezultati večih raziskav torej kažejo, da dodatek fibrata k statinu pri bolnikih z zvišano ravnjo trigliceridov in znižano ravnjo HDL prinaša korist (slika 1). Zaključek Kljub ustreznemu zdravljenju s statini ostaja pri bolnikih s kombinirano dislipidemjo/AD še vedno visoka stopnja “preostale ogroženosti”. Če je kljub zdravljenju s statinom pri bolniku prisotna hipertrigliceridemija (>2,3 mmol/L) in sočasno znižana raven HDL (<0,93 mmol/L), lahko z dodatkom fibrata pomembno zmanjšamo ogroženost tako za makrovaskularne dogodke kot tudi mikrovaskularne zaplete.
Literatura
1. Catapano AL, Graham I. De Backer G, et al. 2016. Atherosclerosis 2016;253:281-344-
2. Mach F. Baigent C. Catapano AL. et al. 2019. Eur Heart J 2019:1 78.
3. Michos ED. McEvoy JW, Blumenthal RS. N Eng J Med 2019:381:1557-67
4. Jernberg T. Hasvold P. Henriksson M. Hjeim H, Thuressor. M. Janžem M Enr Heart J 3015:36:1163-70
5. Frucliart J-C, Samos RD, Aguilar Salinas C, et al. Cardiovasc Diabetol 2019,18:71-.
6. Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet 1998:352:854-65.
7. Wu L. Parhofer KG. Metabolism 2014;63:1469-79.
8. Jacobs MJ, Kleisli T, Pio JR, et al. Diabetes Research and Clinical Practice 2005:70:263-9.
9. U.K. Prospective Diabetes Study 27. Diabetes Care 1997:20:1683-7.
10. Eriksson M, Zethelius B. Eeg-Olofsson K, et al. Eur J Cardiovasc Prev Rehabil 2011;18:97-105.
11. Hopkins PN. Heiss G. Ellison RC. et al. Circulation 2003;108:519-23.
12. Cholesterol Treatment Trialists C. The Lancet 2008;37l:l 17-25.
13. Barter P. Gotto AM. LaRosa JC. et al. N Engl J Med 2007;357:1301-10.
14. Do R. Wilier CJ. Schmidt EM. et al. Nature genetics 2013;45:1345-52.
15. Varbo A. Benn M. Tvbiaerg-Hansen A. Jorgensen AB Frikke-Schmidt R. Nordestgaard BG. J Am Coll Cardiol 2013;61:427-36.
16. Carey VJ, Bishop L. Laranjo N. Harshfield B.l. Kwiut C. Sacks FM. Am J Cardiol 2010:106:757-63.
17. Deedwama P. Barter P. Carmena R. et al. Lancet 2006:368:919 28
18 Cannon CP J Intern Med 2008:263:353-65
19. Cosentino F, Grant P.I Aboyans V, ->t al 2019 Eur Heart J 21 >1«
20. Executive Summary of The Third Report of The National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on F)e taction. Evaluation, And Treatment of High Bjood Cholesterol In Adults (Adult Treatment Panel 111). JAMA
